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Dúvidas e Respostas

O que é esteatose ou “gordura no fígado”?

Esteatose é o acúmulo de gordura no interior dos hepatócitos é um mecanismo natural, utilizado para estocar energia.
 
A quantidade de energia acumulada na gordura é muito maior que no açúcar ou na proteína, podendo fornecer ao ser humano grande quantidade de energia nos momentos de necessidade.

O fígado mantém dois grandes estoques de energia: a gordura e o glicogênio, que é uma glicose alterada para ser estocada. Quando permanecemos em jejum e o nível de açúcar no sangue diminui, hormônios enviam sinal ao fígado para transformar o glicogênio em glicose e manter o organismo funcionando. Se a falta de comida persistir, a gordura começa a ser utilizada, mas este processo é mais demorado. Alem disso, estudos sugerem que as células esteladas do fígado tentam controlar os níveis de colesterol no sangue transportando o colesterol para dentro do fígado. Os coelhos, por exemplo, que não tem células esteladas, sofrem muito mais com o excesso de colesterol.

Há vários motivos pelos quais o metabolismo natural de gordura pode ser alterado e levar à DHGNA:

O mais estudado está relacionado a resistência dos tecidos ao hormônio insulina, que regula e influencia todos os processos metabólicos que envolvem açúcares e gorduras. Com a resistência à insulina, há aumento da lipólise (transformação dos lipídeos em ácidos graxos, especialmente na forma de triglicérides), com o aumento no aporte de ácidos graxos ao fígado.

Triglicérides são moléculas formadas por uma molécula de glicerol esterificada a três moléculas de ácidos graxos. Na figura, o glicerol está à esquerda e os três ácidos graxos, de cima para baixo, são ácido palmítico, ácido oléico e ácido alfa-linoléico. Os triglicérides são "desmontados" no intestino, absorvidos e depois podem ser novamente montados no fígado e depositados neste ou nas células de gordura, aonde normalmente tem a função primária de servir como reserva de energia.

A dieta rica em carboidratos, por oferecer grande quantidade de energia, permite ao organismo estocar a energia excedente, principalmente na forma de triglicérides (a presença de triglicérides em grande quantidade no organismo não significa necessariamente a ingesta de grande quantidade de gordura, pois mesmo dietas com pouca gordura, em pessoas com distúrbios metabólicos que estimulam a produção de gorduras no organismo, poderão apresentar níveis assustadoramente altos de lipídeos), que são produzidos e acumulados no fígado.

Mitocôndria

A metabolização de ácidos graxos, realizada em grande parte no interior das mitocôndrias, pode estar prejudicado. Essa hipótese é sustentada pela demonstração de redução na atividade de genes que atuam na função mitocondrial em portadores de NASH.

A própria esteatose pode levar a um processo de retroalimentação positiva ("círculo vicioso") que estimula os processos anteriores.

Apesar de algumas raras pessoas apresentarem esteatose sem uso de álcool ou outras medicações que levem a esteatose ou qualquer evidência de obesidade ou de resistência a insulina, praticamente todos os que apresentam esteatose tem realmente algum grau de resistência insulínica. No entanto, nem todas as pessoas que apresentam resistência insulínica desenvolvem a DHGNA.


Esteato-hepatite

A esteatose hepática, em si, não é uma doença, mas reflete uma doença metabólica. Infelizmente, por um motivo ainda desconhecido, o organismo desencadeia uma inflamação contra os hepatócitos com acúmulo de gordura, que são gradualmente destruídos. Dependendo da intensidade desta destruição, isso pode levar à formação de fibrose (cicatrizes) que vão se acumulando e progredindo até a formação de nódulos, o que caracteriza a cirrose.

Um dos modelos fisiopatológicos para explicar a EHNA (fonte):

Eixo central: a resistência periférica a insulina resultaria em aumento na entrada de ácidos graxos livres (AGLs) no fígado, o que causaria um desequilíbrio entre a oxidação e exportação dos AGLs e sua captação e síntese, resultando em acúmulo hepático de gordura. Isto resultaria em produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) pela metabolização pelas vias do citocromo microssomal P450, lipo-oxigenases, peroxisomais e de beta-oxidação mitocondrial. Estas EROs causam apoptose e necrose dos hepatócitos, desencadeiam lesão inflamatória e imunomediada e ativam as células esteladas hepáticas, levando a fibrose hepática.

Stress do retículo endoplasmático: a presença do aumento da entrada de AGLs no fígado também resulta em stress do retículo endoplasmático dos hepatócitos e a apoptose dos mesmos, através da ativação da c-Jun N-terminal Kinase (JNK).

Tecido adiposo: o tecido adiposo secreta adipocitocinas (incluindo leptina e angiotensinogênio II), que têm participação direta na regulação do metabolismo dos adipócitos e em vários processos mediados pela insulina. A adiponectina, outro hormônio produzido pelos adipócitos), tem propriedades anti-inflamatórias e anti-esteatóticas, aparentemente protegendo contra a DHGNA. Sua secreção é regulada parcialmente pelo fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), cuja síntese é promovida pelo fator de transcripção nuclear NFκβ. A ativação direta das células esteladas hepáticas também pode ocorrer pela hiperglicemia e hiperinsulinemia causada por regulação para cima dos fatores de crescimento do tecido conjuntivo.

Os mecanismos que desencadeiam a hepatite em um paciente com esteatose simples não são conhecidos, mas estudos recentes já tem mostrado os mecanismos da inflamação e formação de fibrose. Sabemos que nestes casos a esteatose é tanto causa quanto resultado da formação de espécies reativas de oxigênio, peroxidação lipídica e stress oxidativo, redução na função da cadeia respiratória mitocondrial, depleção de ATPs e produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Em modelos animais, observou-se ciclo auto-perpetuado de resistência insulínica e inflamação pela ativação crônica da quinase inibitória kappa beta (IKKβ) e interações com o fator de transcripção nuclear NFκβ. Estudos também demonstraram a natureza pró-fibrogênica (estímulo à fibrose hepática) pela hiperinsulinemia, hiperglicemia e pela leptina (um hormônio relacionado à obesidade que está sendo muito estudado no momento).


Esteatose versus esteato-hepatite

A diferenciação entre a esteatose "simples" e a esteatose com inflamação associada nem sempre é fácil e só pode ser confirmada pela biópsia hepática. A elevação das aminotransferases (AST e ALT), na ausência de outras causas (como a hepatite C, que tende a cursar com o aparecimento de uma esteatose), geralmente indica a presença de inflamação. Um dos sinais laboratoriais mais precoces, apesar de pouco específico, é o aumento da gama-glutamil transferase (GGT).

História Natural

A informação mais importante seria qual a importância prática desta doença. Aparentemente, a esteatose não causa lesão hepática mesmo com 20 anos de acompanhamento. No entanto, nos pacientes com esteato-hepatite acompanhados por ate 9 anos, 27% evoluíram para fibrose e 19% para cirrose. Acredita-se que grande parte das cirrose criptogênicas, de causa desconhecida, esteja relacionada a NASH.

 

Achados clínicos e laboratoriais

Uma vez que foi demonstrada a importância em se impedir índices tão altos de mortalidade, devemos definir melhor quais são os sintomas, os tipos de esteatose e suas causas. Cerca de 45-100% dos pacientes não apresentam sintomas. Quando apresentam, especialmente crianças, os sintomas mais comuns são dor em hipocôndrio direito, desconforto abdominal, fadiga e indisposição. O aumento do fígado ( hepatomegalia ) pode ser observado em ate 12-95%. As alterações laboratoriais mais comuns são elevações de 5 vezes em AST e ALT, chegando ate a 10-15 vezes. Outra característica interessante dos exames laboratoriais é que a relação AST/ALT é menor que 1 em 65-90%. Quando se torna maior que 1, esta ocorrendo progressão da doença. Os níveis de fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase estão aumentados em 2 a 3 vezes em menos que 50% dos casos.

Estudos epidemiológicos definiram que os pacientes com maior risco para progressão da doença são: maiores que 45 anos, relação AST/ALT > 1, obesidade e diabetes. Deve ser dada grande atenção em relação a historia de ingestão alcoólica. Primeiro, porque a esteatose e esteato-hepatite causadas pelo álcool são muito semelhantes a NASH. Segundo, porque não se sabe qual a dose tóxica de álcool em uma pessoa com esteatose. Terceiro, porque a presença de mais de uma causa para hepatite acelera e intensifica a doença de modo exponencial.

 



 
     
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